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贈り物にも最適♪旬彩菓たむらの「そばおぼろ(蕎麦朧)」
ほろほろとした口どけと蕎麦の香りを感じる当店ロングセラー商品です。
長野県産の香り高い蕎麦粉「戸隠そば粉」を練りこんで、手間暇かけた自信作そばおぼろをご賞味ください。

本当のおいしさを追求するために、原材料からこだわっており、小麦粉は、100%長野県産小麦粉を使用。
そば粉は、長野県産「戸隠そば粉」戸隠そばでも有名な蕎麦粉を使用、上質でそば本来の香りが高いそば粉です。そのそば粉を生地に練りこみ、焼く直前にもふりかけるなどふんだんに使っています。
和三盆で優しい甘みを表現、日本の伝統的な砂糖「和三盆」粒子が細やかで、儚く淡い印象の口どけが好まれ、和菓子作りに欠かせない高級砂糖を使用しています。
カルピスバターで風味豊かなコクをプラス。「その芳醇な味とクリーミーな舌触りは一度食べたらやみつきに」と言われ幻のバターとも言われています。

心を込めて手作りしております。美味しさにこだわり、折り鶴をイメージした個包装まで手作り商品です。自信をもって贈り物にもお勧め致します。作られる数には限りがございますのでギフトの際は余裕を持ってご注文ください。
熨斗(のし)やお中元おl歳暮おの贈り物ギフト包装にも対応しております。

和菓子として日本茶と、洋菓子としてソフトクッキーのようにコーヒーと不思議とどちらもよく合います。
シニアのご家庭にも、小さなお子様がいるご家庭にも安心してご賞味いただけます。
たむらでしか買えない、たむらの「こだわり」がふんだんに詰まった蕎麦朧を、ぜひお楽しみください。自然豊かな長野県長野市から発送致します。

商品名 そばおぼろ
名称 焼き菓子
原材料 小麦粉(国内製造)、和三盆、そば粉、バター、アーモンドプードル、ショートニング/乳化剤、酸化防止剤(一部に小麦・そば粉・乳成分を含む)
賞味期限 別途シールにて記載
保存方法 直射日光、高温多湿を避けて保存してください
製造者 有限会社 旬彩菓たむら長野県長野市
栄養成分 (1個当たり)(推定値)エネルギー104kcal、たんぱく質1.4g、脂質5.5g、炭水化物12.5g、食塩相当量0g
その他 アレルギー特定原材料(そば、小麦粉、卵、乳、ナッツ類)と製造工程を共有しております

<ご用途>お祝い、内祝い、内祝、お礼、御礼、御祝、お見舞、出産祝い、快気祝い、快気内祝い、全快祝い、お中元、御中元、中元、お歳暮、御歳暮、歳暮、暑中お見舞い、残暑お見舞い、暑中お伺い、お盆、お彼岸、彼岸、お供え、御供え、御供、粗供養、法事のご用、法事、法要、香典返し、香奠返し、志、偲び草、偲草、忌明け、忌明、仏事、不祝儀、御仏前、お供え物、満中陰志、初盆、墓参り、お墓参り、年忌、年末、年越し、高級、特選、特撰、極上、誕生、誕生日、誕生日プレゼント、プレゼント、バースデー、ホワイトデー、バレンタイン、クリスマス、年末、歳末、御年賀、お年賀、年賀、年始、挨拶、御挨拶、ご挨拶、ごあいさつ、節分・桃の節句、ひな祭り、雛祭り、初節句、端午の節句、こどもの日、七五三、母の日、父の日、敬老の日、お茶会、花見、お花見、お返し・おかえし、おつかいもの・お使い物、おとりよせ・お取り寄せ、取り寄せ、お取寄せ、入学、入園、就職、進学、卒業、宴会、幹事、定年退職、栄転、昇進、転勤、新築、転居、引っ越し、引越し、引越、新生活、ご挨拶まわり、ゴルフコンペ、ご褒美・ごほうび、結婚、結婚式、還暦、金婚、喜寿、白寿、初老、古希、傘寿、米寿、卒寿、お菓子、菓子、スイーツ、和菓子、どら焼き、詰め合わせ、詰合せ、ご当地グルメ、引き菓子、引き出物、粗品、記念品、贈り物、贈りもの・贈物、贈答品、ギフト、プチギフト、通販、通信販売、土産、おみやげ、みやげ、お土産、土産、帰省みやげ、帰省、手土産、帰省の手土産・帰省みやげ

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Sunday, October 3, 2021

塩化チオニル(そこそこ)最強伝説。

ども、コロナ禍でもやっぱり外食が好き。永遠の食いしん坊将軍のコンキチです。

プレ・コロナの優しい時代、しかも消費税が8%だった時代に大好きな浅草でおにぎりを食べたときのメモです。

-おにぎり浅草宿六 memo-
住所:台東区浅草3-9-10
昭和29年(1954年)創業。米は単一原料コシヒカリ(年により変更)、海苔は江戸前、塩は天然塩(季節により変更)を使用。

-梅干 (300 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
おにぎりなのか?おむすびなのか?魅惑の一品。"おにぎり"という形状をギリギリ保っているだけの結合力で繋がっていて、海苔はご飯を優しく覆っているだけに過ぎない。
手に取るとご飯の温もりが伝わってきて、次いで海苔の柔らかいいい匂い鼻腔をくすぐる。
海苔の食感はパリパリし過ぎていない優しさのある柔らかさでとても良いです。
ご飯は丁度いい温もりを感じさせ、フワッフワの軟らかさ。お米の一粒一粒が立っていて、頬張ると口の中いっぱいに何とも言えない心地よい感触、まるでスープを啜っているかのような魅惑の感覚が広がる。塩味に余分な重たさはなく、ボディー(body)の太い甘みを感じる。
もうね、ご飯がもの凄く美味しいんですよ。正にご飯が主役。そして、自己主張し過ぎない海苔が、ご飯の旨味を損なうことなく上手に引き立ているのね。梅干は軟らかく、甘い果実感がリッチ(rich)でした。
こんな旨いおにぎり、食ったことないです。


-鮭 (300 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
中身が見えないので、上の"梅干"と違いが見た目からはさっぱり分からない"鮭"です。
具材の鮭の少しキツめの塩気が絶妙な旨さを醸し出しています。この鮭周辺の局所的な塩気が、ご飯のポテンシャルをさらに引き出していると思いました。やっぱ、おにぎりっていったら、ご飯と塩が命です。



-出羽桜 純米大吟醸 (600 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
有名な酒なんで、言うことないでしょ。
あと、ここのおにぎりって味噌汁よりも日本酒(出羽桜)の方が合うと思うんだけど、気のせいでしょうか?(オイラが酒呑みたいだけ)


閑話休題


ちょっと古いんですが、こんな文献を読んでみました↓

One-pot synthesis of amides from carboxylic acids activated using thionyl chloride
RSC Adv., 2016, 6, 34468-34475.

塩化チオニルを使ってワンポットでアミドを合成するお話です。

所謂アミド合成における"酸クロ法"は、一旦酸塩化物を作ってから過剰に加えた塩化チオニルを留去するなどし、三級アミン存在下で一級または二級アミンを作用させるという二段階反応が常法です。

これまでに塩化チオニルを用いたワンポット合成法が幾つか(もっと?)報告されていますが、報告例では反応の完結に1時間以上かかるみたいで、加熱も必要だったりすることに加えて、条件もイマイチちゃんと書いてなかったりとかで、まあ、メジャーではないのかもしれません。


本報で著者らは、塩化チオニルを使ったもっといい(優れた)ワンポットアミド化法を報告します。こんな感じです↓
20 examples, 48-92%

一コ48%とイマイチな収率の反応がありますが、そいつはこいつです↓
p-アミノフェノールなんですが、反応点がアミノ基とフェノール性水酸基の二つあって、カルボン酸(酢酸)を等モルしか使ってなくて、選択性が全然出ないという結果ですね。でも、活性自体は良好です。p-アミノフェノールの例を除くと。65-92% yieldです。

で、20 examplesの中でちょっと言及しておきたいのが、こちら↓


Boc基があっても大丈夫。不斉はほぼ保全され、ジペプチドも中程度の収率でゲットできます。ただ、嵩高いカルボン酸は反応が遅めです。

ところで、著者らはこのワンポットアミド化反応について、試薬を加える順番などを検討しています。

カルボン酸、一級または二級アミン、トリエチルアミンのジクロロメタン溶液に塩化チオニルを加えると、Good Yield!です。これがスタンダード・コンディションです。


トリエチルアミン無しで反応を行うと、副生する塩化水素をトラップするのにアミンが消費するので、予想通りにlow yield↓です。

そして興味深いのが、ジエチルアミンとトリエチルアミンを作用させる前に、塩化チオニルとカルボン酸を混ぜてしまうと、反応の進行が緩慢になり、GC-MSで塩化ベンゾイルが35%検出されるという残念な結果に至ります。

試薬を加える順番がクリティカルなんですね。

あと、反応の13C NMRによるモニタリングを実施しています。

反応温度が室温では、カルボン酸のクロロ化が遅いですが、


三級アミン(トリエチルアミン)存在下で、素早く塩素化が進行します。

これらの実験結果から、はじめにカルボン酸がカルボキシレートアニオンになることが重要であると著者らは述べています。

っていうことは、こういうことでしょうか?分かんないけど↓

最初にカルボン酸と塩化チオニルを混ぜちゃうと、反応が遅くなっちゃうのは、反応の一段階目に生成する中間体がそこそこ安定だからなんじゃないかと思うんですが、いかがでしょうか?(それから、13C NMRで安息香酸と中単体のケミカルシフトがたまたま同じだったとか)

まぁ、なにはともあれ、two-step procedureが当たり前と思っていた酸クロ法が(オレだけ?)、ワンポットで全然オッケーなのは朗報と思います(論文として報告例がないだけで、その筋では常識かもですが。っていうか、これまで報告されてなかったのが不思議)。マイルドな条件で、反応も速いし、トリエチルアミン過剰でしっかり塩基性なので、Bocも許容で、ラセミ化も殆ど起こりません。
どうですかみなさん、明日らか縮合剤使うのをやめて、塩化チオニルを使った酸クロ法でアミドを合成してみませんか?

以上、ここ5年ほどは塩化チオニルがご無沙汰な二流大出のテクニシャン(研究補助員)のオールド・ファッシン・アミド化メモでした。



Thursday, September 23, 2021

Allenone Ligation

コロナ禍でもやっぱり外食が好きだけど、デルタ株が恐くて自炊道と家呑みに精進している永遠の食いしん坊将軍のコンキチです。
(神ワクチンが効いたせいか、束の間のダンス・タイムですね。我が国はウィズ・コロナのハンマー&ダンス戦略なので、来年も再来年もコロナと共にあると憶測します。)

ということで、プレコロナの食いしん坊に優しい時代に、深川で呑んだくれていたときのメモです。

-三徳 memo-
住所:江東区常磐2-11-1

【USB/MIDIコントローラー】 ●AKAI professional APC 40 MKII菓子 折り畳み ご褒美 長野 ピコグリル398にも互換性あります ピコグリル398にも互換性がありスペアパーツとしてもご利用可能です 和菓子 ※商品をお使いの際は安全のため軍手等をはめてご使用ください キャンプ 銘菓 火床398 日持ち 手作り 10個入り 焼き菓子 老舗店のロングセラー 約 ピコグリル398 和三盆 A4サイズ 代替 ステンレス製高い耐熱性があるステンレスパネ材を採用 お菓子 お取り寄せ クッキー ハイキング 蕎麦 プレート 釣り キャンプ用品 適用 おすすめ 信州 蕎麦朧 solo 洋菓子 ギフト 0.4Kg 法事 picogrill 蕎麦粉をふんだんに使った信州銘菓 サイズ ソロ 645円 焚き火台 コンロ 大感謝祭 旬彩菓 398 オリジナル ステンレス304 P2倍 そばクッキー 内祝い シェル 軽量焚き火台SOLO-A4用シェル 銘店 お年賀 登山 土産 グリル お得 配る ピコグリル 送料無料 電解研磨仕上げキズや汚れが付きにくいヘアライン加工 そば 材質 お供え そばぼーろ 長野県 総重量 注意 コンパクト 交換用 お盆 ほど 335cm×235mm×8mm 変形してしまったシェルの交換用ピコグリル398にも対応可能 焚き火 火床 BBQ 人気 アウトドア バーベキュー もどき そば菓子 お返し 収納時 自分買い 軽量 焚火 ファイヤーグリル スイーツ 特徴 ステンレス そばおぼろ 高級 軽量焚き火台SOLO-A4用火床 たむら プレゼント ストック ソロキャンプ宮古島市 ふるさと納税 リッコジェラート 【ふるさと納税】ジェラート12個セットギフト 1xストリングクリーナーブラシ 送料無料 焼き菓子 そばクッキー そば 配る 日持ち 木製ギターベース弦クリーナー弦楽器アクセサリー 長野 そばおぼろ 手作り 高級 お返し ベース 長野県 545円 お盆 銘菓 スイーツ 土産 サイズ:約7.4x3cm プレゼント お供え 蕎麦朧 老舗店のロングセラー 自分買い お年賀 内祝い たむら 和菓子 お取り寄せ そば菓子 法事 菓子 蕎麦 旬彩菓 和三盆 お菓子 ウクレレのパーツパッケージに含まれるもの: 洋菓子 クッキー その他の弦楽器に適しています 銘店 2.91x1.18インチギター 説明:アイテムタイプ:ストリングクリーナー弦の錆をきれいにするために使用ギター ご褒美 ウクレレ 10個入り 蕎麦粉をふんだんに使った信州銘菓 信州 そばぼーろ大切な赤ちゃん分の備えに。熟練防災士とお母さんが共同考案 赤ちゃんを守る防災セット ベビー 防災セット 1人用 使い切りほ乳ボトル 赤ちゃん用 乳幼児用 防災グッズ セット 哺乳瓶ミルク温め おむつ袋 おしりふき 保存水 赤ちゃん 子ども用 こども用 避難セット kids 防災用品 非常用持ち出し袋 中身に 家族 男の子 女の子 孫用 地震 災害 一人用蕎麦粉をふんだんに使った信州銘菓 Google 4 360日品質保証が付いています 銘店 お返し 配る iWatch 過充電 そばおぼろ ※ご注意:iWatchシリーズ6 過電流 法事 2272円 手作り タイミングによって在庫切れの可能性がございます 長野県 ホワイト ご安心ください 自分買い Qi 便利 in1 土産 その際は クッキー USBポート付きiphone充電器 Type-c電話及びその他Qi対応機種を同時に4台のデバイスを充電可能の6in1ワイヤレス充電スタンドです ワイヤレス充電器 ご褒美 和三盆 商品コード43046085569商品名6-in-1 弊店のワイヤレス充電器はサイズは小さく などのスマホ機種に適用のワイヤレス充電可能 弊店のワイヤレスチャージャーはケーブル1本接続で 銘菓 お年賀 ※他モールでも併売しているため SEは対応不可です 24時間 ? HUAWEI Qi急速 10個入り Type-c電話 焼き菓子 安心使用 その他Qi機種にも対応 もしくは全額返金致します 安全性 洋菓子 異物検出など保護機能を備えます お菓子 蕎麦朧 Pro 幅広い互換性 6 菓子 XIAO そば菓子 Qi急速ワイヤレス充電スタンドは最先端の自動制御技術を採用されて ワイヤレス充電器はAirpods Nokia 6-in-1 旬彩菓 iPhone そばクッキー 長野 和菓子 営業日 プレゼント お盆 置くだけ充電 内祝い Sony 別途ご連絡させていただきます そば SAMSUNG また何かご質問がございましたら 6in1 Qi対応機器のスマホを充電スタンドに置くだけで速く充電できます ※iWatchシリーズ5 LG HTC 品質保証 取付簡単 1 Apple Airpods そばぼーろ ワイヤレス充電スタンド充電器 家で大きな場所を置かないで watch たむら 2 蕎麦 オフィスの机の上に ギフト 老舗店のロングセラー 高級 過熱および温度制御機能 日持ち 万一製品に不備がありましたら新品を改めてお送り致します マイクロUSB電話 弊店からご購入の場合 以内に迅速にお返事いたします 3 信州 スイーツ メールで私たちにご連絡ください 過電圧 スタンド お取り寄せ MI 収納便利です ワイヤレスチャージャー お供え盛田 減塩 調味料 低リン・低カリウム 腎臓病食 【減塩醤油】低リン・低カリ減塩醤油 500ml老舗店のロングセラー コピックをどこへでも持ち運べるかわいい限定のクリアバッグとクリアポーチを追加しました 手作り 蕎麦 お供え 商品名 お返し 自分買い コピックドリル 限定クリアポーチ 枚 焼き菓子 コピックを使ってみたいけれど サイズ プレゼント 和菓子 ご了承の程お願い申し上げます 日持ち そばぼーろ 土産 コピックしたじき お盆 長野県 145×190mm 銘店 コピックチャオ コピックチャオおでかけクリアバッグセット お取り寄せ ギフト S スイーツ ぬりえ線画付きの特別仕様 イラストカード そば菓子 蕎麦粉をふんだんに使った信州銘菓 長野 そばおぼろ 2色 洋菓子 より多くのお客様にご購入いただけますようお一人様1個までの販売制限とさせていただきます ■気軽にコピックをはじめてみよう 菓子 コピックで手軽にぬり絵を楽しみたい 限定クリアバッグセット 配る 信州 ※数量限定品のため 2970円 内祝い コピックマルチライナー コミックイラストやキャラクターを気軽に描いてみたい方へおすすめの限定セットです 品番 そんな方にぴったりのコミックイラストやキャラクターを気軽に描いてみたい方へおすすめの限定セットです ご褒美 銘菓 ご理解 着色見本 ■ コピックチャオ12色 セット内のコピックチャオ12色は 数量限定 コピックチャオスペシャルギフトセット コピックスケッチブック .Too 蕎麦朧 和三盆 ブラック 140×185mm ワイン 10個入り 法事 色数が多すぎて何色を選べばいいのかわからない お年賀 .Tooコピックチャオおでかけクリアバッグセットw023866コピックチャオ メーカー セット内容 クリスマスプレゼントにおすすめ そば お菓子 クリスマス そばクッキー 高級 w023866 通常販売している他のセットと被らない色組なので買い足し用としても最適です 2 たむら 旬彩菓 クッキー 0.3mm飴のように料理にくっつかなくさらさらしてるのにしっかり甘口!9000円以上で★送料無料+プレゼント★ 『オトギ』料理 梅(メシルチョン)660ml■韓国食品■韓国料理/韓国食材/調味料/韓国ソース/甘いソース【YDKG-s】V型ノッチ加工されています ギフト 和三盆 ご褒美 焼き菓子 福助工業 土産 長野県 ちくわなど 半生うどん 一夜干し 枝豆 漬物 冷凍 法事 10個入り 老舗店のロングセラー スープなど お取り寄せ 米 お供え 120×200mm 蒲鉾 コロッケ 塩蔵わかめ 板こんにゃく 耐油性に優れ 日持ち こんにゃく たこ焼き お年賀 外装袋には 特に耐熱性 入数:4000枚 プレゼント れんこん 高級 洋菓子 底10mmの三方シール袋です 開封性を良くするため 自分買い No.2 えび 信州 そばおぼろ 用途と特徴は下記をご覧下さい 出荷単位:1束 粕漬 真空包装はノズル式の機械でのみ対応しています 100℃30分の高温ボイル殺菌まで幅広く対応できます 配る クッキー 旬彩菓 唐揚げ粉 内祝い 蕎麦朧 ナイロンポリ袋 バーコードが印刷されています スイーツ ※メーカーお取り寄せ品のためお届けに少々お時間がかかる可能性がございます 食品などを密閉保存できる国内メーカーのナイロンポリ そば菓子 100枚入り 長野 カレー 幅広く安心して対応できます ボイル 数の子 特徴 食品袋 塩漬 ナイロンをベースに 100×40束 銘店 ご了承くださいませ ラミネート ヒートシール性が良好で 衝撃強度 カラー透明材質ONy15 冷凍食品 蕎麦 そば 箱 水物包装での耐ピンホール性が抜群です 水産加工品 手作り 268円 山菜など つゆ 業務用にもオススメです 肉だんごなど 浅漬など スモークサーモン 真空包装 蕎麦粉をふんだんに使った信州銘菓 銘菓 耐熱L-LDPE60梱包束入数:100枚ケース ナイロンポリです 真空袋 mm サイズが豊富で幅広い用途に対応できる真空袋です 調味料 和菓子 糸こんにゃく 餃子 お菓子 -40℃の冷凍食品包装から L-LDPEをラミネートしていますので 水煮 サイズ幅120×高さ200 耐熱L-LDPEを使用していますので 乾燥食品 両サイド10mm 天津甘栗など そばクッキー 真空パック ※メーカーの在庫が欠品している場合はお届けできないこともあります グリーンピース お盆 たむら 用途 業務用 単位で購入可能商品説明詳細国内メーカーで安心の食品保存用袋 たけのこ 突刺強度および耐寒性に優れています 新Lタイプ シール幅は お返し かに そばぼーろ 菓子サイクルウェアブランド【バレット】ALBA(アルバ)スカートサイクルウェア/サイクルジャージ/ロードバイク 【VALETTE/バレット】ALBA(アルバ) レディース/スカート【自転車/サイクルウェア/サイクルジャージ/ランニングウェア/フィットネスウェア/ウェア/ユニフォーム/サイクル/ロードバイク】モンスター 別売りの 法事 日持ち 糸絡みも激減します を採用 蕎麦朧 ノーシンカーワームなどをよりナチュラルに動かすことが可能 ノーシンカー使用時に素早く沈める効果が期待できます すり抜け能力が格段に向上し ノガレスRing プレゼント お取り寄せ 銘菓 琵琶湖のヘビーウィードでも安心の強度でビッグバスを引きずり出すことのできる超定番フック フッキングマスターモンスター お菓子 長野 お盆 高級 土産 焼き菓子 をリングに装着する 洋菓子 Nogales お供え そば菓子 菓子 配る 和三盆 スルーリグ たむら そばクッキー 和菓子 銘店 装着されたリングによりフックがフリーになるので スイーツ 通常のセッティングにはないナチュラルなアクションを演出できます フッキングマスター リングが装着されていることによりワームがフリーになるため ギフト ご褒美 お返し 信州 リングとスイベル自体がシンカーの役割を果たすため お年賀 自分買い クイックチェンジャー ノガレス 通常のテキサスリグ使用下においても 老舗店のロングセラー 蕎麦粉をふんだんに使った信州銘菓 247円 糸ヨレも徹底解消 で使用する際は Ring ゴブリンバット そばおぼろ 手作り Offset 旬彩菓 クッキー 長野県 スイベルの働きにより そばぼーろ 10個入り また そば 内祝い 入り数:4本入 蕎麦 リングオフセット[ UVカット率99%以上 晴雨兼用 折りたたみ傘 ] (取寄)ダンロップ スリクソン 折りたたみ傘 UVカット 晴雨兼用 アンブレラ 男女兼用 GGF-35207 [dunlop srixon] ゴルフ小物お取り寄せ 法事 在庫欠品時は次回入荷予定日を確認の上 高級 ご連絡させていただきます ご注文のタイミングにより在庫欠品中の場合がございます スイーツ 梱包サイズ 旬彩菓 ガーデンファニチャー その上でお待ちいただく 蕎麦朧 ガーデン パラソル穴:無し お返し ガーデンテーブル 信州 蕎麦粉をふんだんに使った信州銘菓 お盆 たむら 自分買い ガーデンテーブル》 銘菓 大型宅配便 もしくはキャンセルのどちらかをご選択下さいませ そば菓子 お菓子 手作り ブラック 焼き菓子 約 詳細 ブラウン クリック gt;gt; 内祝い 日持ち 長野 クッキー 170サイズ プレゼント 重量 そば 通常 配る スチール 10個入り 横幅620×奥行620×高さ735mm 商品名 お年賀 そばおぼろ 配送料 折りたたみ お供え 折りたたみ可 納期 テーブル 商品サイズ そばぼーろ 老舗店のロングセラー 材質 蕎麦 樹脂 横幅960×奥行90×高さ620mm 30kg 3565円 完成品 菓子 耐荷重 ご注文確認後2~3営業日以内に発送可能です 和菓子 長野県 そばクッキー ご褒美 土産 ギフト 《ガーデンファニチャー 和三盆 mm 洋菓子 5.3kg 銘店 ラタン調カフェテーブル 形式055プロアルミニウム三脚3段 MT055XPRO3 三脚 撮影機材 カメラ [Manfrotto マンフロット アウトレット]銘菓 蕎麦粉をふんだんに使った信州銘菓 法事 永遠の戦後歌謡全集 蕎麦 内祝い 焼き菓子 お年賀 暗い時代を写しながらも そばおぼろ ギフト 今もなお私たちの心に生き続けています カートンBOX付■発売元:テイチクエンタテインメント戦後 お返し 蕎麦朧 お供え CD5枚組 お盆 自分買い 今企画は ■CD5枚組 お菓子 手作り 歌に幸あり そば菓子 お取り寄せ 長野 たむら 新しいリズムやメロディー 菓子 そば そばぼーろ 人々に夢や希望を与えてくれた名曲の数々 激動の時代に そんな戦後の歌謡曲から選りすぐりの100曲を集めました 土産 旬彩菓 焼け野原から奇跡の復興をとげるなかで 10個入り クッキー 生まれた名曲は 漠然とした光を感じさせる 老舗店のロングセラー 長野県 ご褒美 配る 5000円 別冊歌詞ブックレット 日持ち 激動の時代に生まれた名曲は 銘店 和三盆 高級 プレゼント そばクッキー スイーツ 和菓子 信州 洋菓子
-お通し (200 JPY+tax)- 


-生かぼすハイ (450 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
fresh, citrus, green!!!
和柑橘と甲類焼酎と炭酸の組み合わせは鉄板です。


-純レバ (500 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
甘辛いタレはちょっと濃い味も、レバと一緒に食べると丁度いい塩梅。レバは複数部位が入っている。軟らかくしっとりしたレバと、ぷりっとした弾力リッチな部分(噛み心地よく楽しくなる)がメイン。とってもフレッシュでありながら滋味深く、信じ難いほど旨い。それからレバの口溶けの良さが秀逸。 ボディーの強いレバは、薬味の葱とからしとの相性も抜群。 純レバの正体は、鶏もつをもつ焼き用のタレで煮たもので、仕上げに刻みネギをトッピングして出してくれる。 
純レバとは、鶏もつの中でもレバーまわりの部位しか使わず、玉ひも(体内卵や輸卵管)や砂肝などは使わず、ニラレバなどのように野菜も使わないことから"純レバ"と呼ぶらしいです。


-生ビール (550 JPY+tax)- 
-REVIEW- 
しっかり美味しい。 


-(生)マグロぶつ築地直送 (500 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
しっとりと軟らかくキメ細かい赤身。筋がかなりあるけど、あまり気にならない。上品な甘味があって、絶妙な脂(上品)ののり具合いで酸味は感じない。口の中でホロホロとほぐれていく食感が堪らない。とっても綺麗な味の赤身です。
薬味は粉ワサビ。薬味はつけずにお醤油だけでいただくのが良いです。 それから、ツマの大根がとっても旨い。フレッシュで表面がツルツルでスナックライクな食感。 


-下町ワイン葡萄酒 赤(二合) (680 JPY+tax)- 
-REVIEW- 
徳利に入って登場。ambient temp.です。 多少赤ワインらしい香り。light bodyで、まあ、どってことない味だけど、それでいいんです。徳利に入ったチープな赤ワインを安っぽいビールグラスでやるという風情を楽しむ飲み物なんです。個人的には、マグロと合わせられて嬉しかったです。





閑話休題


こんな文献を読んでみました↓

Allenone-Mediated Racemization/Epimerization-Free Peptide Bond Formation and its Application in Peptide Synthesis
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10374-10381.

アミド化のお話です。そして、かなりの変わり種です。

ペプチド合成って言ったら、(生物学の素養のない)ケミストがまず思いつくのは固相合成(SPPS; Solid Phase Peptide Synthesis)でしょう。ホント、固相合成を開発したMerrifieldは天才だと思うけど(ノーベル賞GETしてるし)、固相合成にも問題があります。長鎖合成(>50mer)が苦手なことに加えて、原子経済(atom economy)に乏しくサスティナビリティーや環境側面に課題があります。特に原子経済の低さはいかんともしがたいものがあります。ついでに(決してついでというわけではないですが)、コンベンショナルな縮合剤の使用はラセミ化・エピマー化の懸念が付き纏います。

ということで、アミド化剤のケミストリーは相当研究されていて十分に成熟しているかの様に思えますが、まだまだいい試薬の需要は尽きないのです。

ここでこの論文のイントロに書いてあるElectrophilic sp Carbon Centerをもつ縮合剤のデザイン・コンセプトを軽く概観してみましょう↓


ペプチド合成において、DCC (1955)やジフェニルケテンイミン (1958)のような試薬はオキサゾロン(アズラクトン)経由のラセミ化に加えて、これらの試薬が有する塩基性中心(basic center)によるα-水素引き抜きに起因するラセミ化が懸念されます。
活性エステルの反応性を下げてラセミ化を抑制のためにHOBtやHOAtなどの試薬が開発され、さらにはOxymaやホスホニウム塩、ウロニウム/アミニウム塩がペプチド合成の主力試薬として使用されていて、現在はこういうのが主流ですね。
see

ところで、著者らのグループもペプチドのカップリング試薬の開発を行っています。で、着目したのは、スバリ、イナミドでした(Zhao et al., 2016)。

J. Am. Chem. Soc.2016138, 13135-13138.

イナミド試薬では窒素原子上への電子吸引性置換基の導入がキモで、これにより試薬の塩基性が低下し、ラセミ化フリーの縮合反応が達成できました。これに関しては、ケムステに詳細な解説記事があります(https://www.chem-station.com/blog/2017/12/inamide.html)。

ただこのイナミド試薬は反応性がイマイチなので、液相合成ではそれなりに使えるのですが、固相合成(SPPS)に適用するのは厳しいです。

ところで、カルボジイミド試薬、ケテンイミン試薬、イナミド試薬(の1,3-双極子共鳴構造)の共通点は、求電子的なsp炭素を有するビシナルな二重結合に対してカルボキシル基の付加反応が起こるということです。

ハイ、化学の神様が降りてきました。

著者らは、求電子的なsp炭素を有するアレノン誘導体だったら同様な様式で縮合剤に使えんじゃね?しかも、塩基性中心ないからラセミ化の心配もないよね。と考えて、ラセミ化(とエピマー化)フリーの新規アレノン系縮合剤の開発に取り組み、見事その偉業を達成したのです。名付けて、Allenone-Mediated Amide Bond Formation (AMABF)です。


この反応は、1段階目の1,4-付加/異性化反応によるα-カルボニルビニルエステル中間体と、2段階目のアミノリシスからなり、ステップワイズでもワンポット(two-step one-pot reaction)でもおしなべて収率良く反応します。

1段階目の1,4-付加/異性化反応は、非極性溶媒が有利(DCEがベスト)で、室温で反応時間は3-14時間。α-カルボニルビニルエステルは冷蔵庫で12ヶ月間は安定(without any deterioration)で、DMF溶液にして5日間安定です。

2段階目のアミノリシスは非プロトン性極性溶媒で有利(DMF, DMSOがベスト。2Me-THFも良好)。反応は基本速いのですが、嵩高いアミンや求核性の低いアリールアミンといったチャレンジングな基質では遅く、その場合は触媒量(10 mol%)のHOBtを添加することで反応が促進します。

1段階目と2段階目で用いる反応溶媒が違うんんですが、液相でワンポット反応をやるときは、1段階目が終わったら溶媒(DCE)を濃縮してDMFに再溶解して2段階目の反応を行えばオッケーです。

基質一般性はおしなべて良好です。

Simple Allenone-Mediated Amide Bond Formation (AMABF)
allenone : carboxylic acid : amine = 1 : 1.1 : 1.1 (maybe), rt.
9 examples, 93-97% (two-step one-pot reaction)

(比較的)単純なカルボン酸とアミンの反応は、かなりexcellentな感じです。

Dipeptide Synthesis
allenone : carboxylic acid : amine = 1 : 1.1 : 1.1 (maybe)
35 examples, 77-99%, de >99% (two-step one-pot reaction), rt.


フラグメントカップリングにも適用できます。

Peptide Fragment Condensation (stepwise, 2 steps)
11 examples, 82-94%, de >99%, rt.

で、ジペプチド合成とフラグメントカップリングで特筆すべきは、コンプリートにラセミ化/エピマー化フリーということでしょう。(知らなかったんだけど)セリン(Fmoc-L-Ser(OtBu))とかフェニルグリシン(Fmoc-L-phenylglycine)ってラセミ化しやすいそうなんですけど、キラリティーの毀損はありません。厳密には、フェニルグリシン使った反応で、二段階目のアミノリシスを室温(通常条件)でやると10%エピメリます。でも、もっと温度を低くすればエピ化を完全に抑制できるのです。ちな、反応温度は-55℃な。

あと、この反応で驚きなのは、N末端からペプチド鎖を伸長していけることです(N to C peptide elongation)。オイラ、ペプチド合成はスーパー初心者級なので劇的なメリットが良くわかんないんですが、C to Nワッショイの中でN to C でペプチド鎖を伸長できるのは選択肢を増やすという意味で価値があると思います。そのN to C の例がこちら↓

ガンのお薬であるCarfilzomib (カルフィルゾミブ)の合成です。
Synthesis of Carfilzomib
Racemization/Epimerization-free N to C Peptide Elogenation

全収率68%です。既報の収率は26-38%なので、とってもインプルーブメントしています。

さらにこのAMABF (オイラはアレノン・ライゲーションと呼びたい)は、Fmoc SPPSにも適用できます↓


今回固相合成のターゲットに選んだのは、アシルキャリヤータンパク質(ACP)の65残基目から74残基目までのペプチドフラグメントであるACP (65-74)で、なんでもディフィカルトペプチドのモデルとして使われてるようです。

カップリング条件は、
a) α-カルボニルビニルエステル(活性エステル):2 eq. (樹脂に一つ目のアミノ酸残基を導入するときだけ3 eq.)
b) HOBt:10 mol%
c) 溶媒:DMF
d) 反応時間:20-30 min。バリンとイソロイシンを入れるときだけ1 hr
です。

で結果ですが、30 μmolスタートで、crudeのACP (65-74)を98%のHPLC純度(UV at 215 nm)で30.3 mg (フリーで28.5 μmol相当)でゲットできました(なんでか分かんないけど、著者らは最後TFA系でHPLC分取してるんだけど、TFA塩じゃなくて、フリーでモル数を勘定してます)。

それから、他の縮合剤を使った結果との比較はこちら(ほぼ同条件でやって比較してます)↓

entry 1   PyBOP   crude : 25.4 mg (23.9 μmol), 86% HPLC purity
entry 2   HBTU   crude : 20.8 mg (19.6 μmol), 77% HPLC purity
entry 3   Pentafluorophenyl ester   crude : 13.9 mg (13.1 μmol), 60% HPLC purity
entry 4   This work   crude : 30.3 mg (28.5 μmol), 98% HPLC purity

なかなかエクセレントな(アレノンの)リザルトです。

ところで、アレノン(1-phenylbuta-2,3-dien-1-one)なんですが、どうやって手に入れてるのかというと、著者らは自分たちで合成しています↓

Supporting information記載の実施例はたったの1 mmolスケールで、収率も書いてないです。はっきり言ってあやしいんですが、既知化合物だし、他の合成法も報告されてるし、一応マニアックなメーカーでの取り扱いもあります。

それでは最後に、このアレノンを使ったアミド結合形成反応のビッグな特性をまとめてフィニッシュしようと思います。

一つ、ラセミ化/エピマー化フリー
一つ、フラグメントカップリングに適用できる
一つ、N to C peptide elongation strategyもできる
一つ、SPPS (Solid-Phase Peptide Synthesis)に適用できる(活性エステルが溶液状態で5日間安定というのも固相合成向き)

(マジモンだったら)シュゴイです。

著者らは本報の冒頭で、"disruptive innovation in peptide synthesis"って語ってるんだけど、なんだか凄い自信です。でも、それだけ魅力的でパワフルな手法だと思いました(事実なら)。

以上、国内二流大出のテクニシャンの破壊的アミド化メモでした。




Sunday, June 6, 2021

Yaku'amide (ヤクアミド)とかいうペプチド系複雑天然物

プレ・コロナの優しい時代に、王子で一杯やったときのメモです。 

 -山田屋 memo- 

住所:北区王子1-19-6 

-ギネス エクストラスタウト (450 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW- 
冷えてないギネスが登場。わざとではなく、冷やし忘れていただけだったそうです。 でも、ギネスは常温でも旨いからいいよね。 


-ほたるいかの沖漬け (250 JPY)-
-RATING- ★★★★☆ 
-REVIEW- 
甘めの味付け。フレッシュ(fresh)で滋味と旨味ふんだん。 大振りの身は張りのある食感で、醍醐味満点でした。 









-湯豆腐 (180 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW- 
普通に想像する湯豆腐とは提供形態を異にする湯豆腐。っていうか"温"豆腐。 密度が高く、濃い味のしっかりした食感の木綿豆腐で、湯豆腐映えするタイプです。 多分、粗く削った鰹節で茹でてるんじゃないかと思われる香味で、質実剛健な味わい。 


-ビール 中生 (500 JPY)-
-RATING- ★★★★☆ 
-REVIEW-
キリッと冷えてて、普通にうまい。 


-御新香 (180 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW-
大根と胡瓜の漬物。多分、糠漬けだと思う。 どちらも軽くチーズのような香味を放っている。 外側は硬派なフルボディ(full body)なテイスト(taste)で、内側は瑞々しさが残っている。このコントラストが素敵です。




趣のある店内で、特に長テーブルにシビレます。 コロナ禍でなければ、近所にあったら通いたい店かもです。 


閑話休題 


こんな文献を読んでみました↓ 

Solid-Phase Total Synthesis of   B Enabled by Traceless Staudinger Ligation 
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4564-4571. 

ヤクアミドBっていう強い抗がん活性のあるペプチド系複雑天然物の固相全合成のお話です。 

ヤクアミドBは、屋久新曽根産カイメン Ceratopsion sp.から単離・構造決定された化合物で、その構造は次の通りです↓ 

Yaku'amide B 

4つのβ,β-ジアルキル α,β-デヒドロアミノ酸残基、7つの非天然(タンパク質を構成しない)アミノ酸、N-末端にアシル基(NTA)、C-末端にアミン(CTA)を有する見た目以上の複雑化合物です。 

著者らのグループは2015年に液相法による全合成を達成していますが(J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 9443-9451.)、本報ではペプチド合成に向いている固相合成を使って、より効率的な全合成にチャレンジしています。 

 まず、液相法によるヤクアミドBの合成はこちら(ステップ数が多いんですが、間違ってたらすみません)↓ 


続いて、本報の固相全合成はこちらです↓  

"traceless Staudinger ligation"



"traceless Staudinger ligation" 


"traceless Staudinger ligation" 




固相全合成におけるポイントとなる反応は、 

(1) traceless Staudinger ligation 
(2) エナミドのBoc保護 
(3) Eu(OTf)3を用いた化学選択的Boc基の脱保護 
(4) AlMe3を用いたエステル-アミド交換反応による脱樹脂とCTAの導入 

の四点です。 

それでは、一つ一つ考えていきましょう。 

(1) traceless Staudinger ligation (無痕跡型シュタウディンガーライゲーション)
ペプチドシーケンスにβ,β-ジアルキル α,β-デヒドロアミノ酸を導入するのは難しいです。というのも、Nα-フリーエナミンを用いたコンベンショナルなアミド化の適用が難しいからです。これは、互変異性体であるイミンが加水分解をうけるからです(って書いてありました。禁水ガチガチでもダメなの?って思うんですけど、どうなんですかね?微量の水でも加水分解しちゃうぐらいセンシティブなんでしょうか?)。 


 液相合成ではC-Nカップリングを適用することでこの問題を解決しましたが、DMEDAとCs2CO3を用いるその反応条件はFmoc固相合成法には不適合です(Fmocがザクザク切れちゃうからね)。 
そこで著者らが着目したのがtraceless Staudinger ligationです。まず、名前がカックイイーです(個人の見解です)。そして、この反応は中性条件下で官能基特異的に反応させることができるので、ペプチド合成向きです。ただ、何も考えずに安直に試みるとダメで、検討結果がこちら↓
X=H, Y=H, 24 hr → 1trace, 2:87%
X=Cl, Y=H, 24 hr → 1:27% (E/Z=20:1)2:60%
X=CF3, Y=H, 3 days → 1:41% (E/Z=20:1)2:34%
X=H, Y=OMe, 24 hr → 1:22% (E/Z=6:1)2:48%
X=Cl, Y=OMe, 24 hr → 1:50% (E/Z=12:1)2:18%
X=CF3, Y=OMe, 7 days → 1:76% (E/Z=20:1)2:5%
X=CF3, Y=OMe, 1,4-dioxane/H2O, 2 days → 1:71% (E/Z=15:1)2:12%

高収率・高選択性を実現するためには、ホスフィノフェノールエステルの芳香環上の置換基のファインチューニングが重要でした。

traceless Staudinger ligationのメカニズムは次のスキームに示す感じです↓
異性化や副反応(加水分解)の危険性がありますね。
で、ホスフィノフェノールエステルのチューニングのポイントは次の二つです↓

a) 二つのトリフルオロメチル基 (X=CF3)の導入により、リン原子のカチオン性を高めることで、中間体のホスファジドからイミノホスホランへの変換が促進。

b) メトキシ基(Y=OMe)の導入によってパラ位のオキシカルボニル基の求電子性をピンポイントに低減させてホスファジドの加水分解を抑制。


(2) エナミドのBoc保護 
ジペプチド

をシーケンスに導入する際、ジペプチドのBoc保護は必須なんだそうです。無保護で入れようとすると、アズラクトン経由でエナミドの異性化が進行してしまいます。

(3) Eu(OTf)3を用いた化学選択的Boc基の脱保護 
上述した(2)でのジペプチドを導入後、Boc基がついたままFmoc基を脱保護すると、Fmoc基が切断されて生成したN-末端のアミノ基の求核攻撃によってBoc基の転位が起こってしまいます。
この副反応を回避するためにBoc基を脱保護する必要があるんですが、樹脂(Wang-ChemMarix resin)にくっついたままにしておきたいので、ゴリゴリの酸性条件下での脱保護は不可です。そこで著者らが目をつけたのはルイス酸を用いたマイルドな脱保護です。モデル実験では過塩素酸マグネシウムが有効だったのですが本番では全然ダメで、鋭意検討した結果、Eu(OTf)3を使用することでエナミドのBoc基を選択的かつ効率的に脱保護できることを見出しました(Euの酸素との親和性が反応促進の鍵って、学会で言ってました)。


(4) AlMe3を用いたエステル-アミド交換反応による脱樹脂とCTAの導入
最終工程のon-レジンエステル-アミド交換反応は、β,β-ジアルキル化されているCTAとΔVal-13の立体反発が大きいので、それを克服するパワフルな反応が必要なわけなんですが、著者らはCTAをAlMe3で処理してアルミニウムアミドとすることでこの問題を解決しました。
個人的にAlMe3って("生"は燃えるって印象がって)使ったことないんですが(溶液も売ってるよね)、こいつ一つで脱樹脂と交換反応が完結するのま魅力的ですね。


最後に液相合成 vs. 固相合成の判定です。

液相合成:21 steps, 3.3% yield
固相合成:24 steps, 9.1% yield

正直、ステップ数ってどっからどこまで勘定してるか良く分かんないですが、固相合成の最大のウリは、(固相の反応に関しては)精製がたったの一工程というところです(本報告では逆相HPLC分取二回やってるけど)。反応を終える度に樹脂をウォッシュするわけです、その工程自体が一つの精製プロセスなんですよね。

ところで、Yaku'amide (ヤクアミド)の固相全合成をメモってきたわけなんですが、やっぱ屋(ヤク)久島に生えてる植物から見つけたアミドだからヤクアミドなんですよね?

以上、ペプチド合成もできるつぶしの効く人材になりたい国内二流大出のテクニシャン(研究補助員)のペプチド系複雑天然物固相全合成メモでした。